[SPINA] Rückblick auf 2020

[Johannes W. Dietrich]

Liebe Abonnentinnen und Abonnenten der SPINA-Liste,

Sie alle wissen, dass 2020 ein schwieriges Jahr war. Die Einzelheiten sind Ihnen ja bekannt. Was die SPINA-Methodologie angeht, war 2020 allerdings wieder ein erfolgreiches Jahr. Zahlreiche wissenschaftliche Projekte konnten SPINA verwenden, um neue Erkenntnisse zu gewinnen.

Eine Gruppe aus Katowice in Polen hat eine interessante Interaktion zwischen oralen Kontrazeptiva, Metformin und Schilddrüsenfunktion demonstriert. Obwohl die Sekretionsleistung der Schilddrüse (SPINA-GT) unter Kontrazeption abfällt, ist der mittlerweile wohlbekannte Anstieg unter Metformin ausgeprägter bei Probandinnen, die Kontrazeptiva einnehmen. Ähnliche Überlegungen gelten für den TSH-Index nach Jostel (JTI), der den zentralen Sollwert des Regelkreises widerspiegelt [1]. Dies mag einer der Gründe sein, warum die positiven Wirkungen von Metformin auf Lebensdauer und kognitive Leistung von einem komplexen Muster, welches Alter, Geschlecht und Komorbiditäten einschließt, abhängen [2].

Eine chinesische Arbeitsgruppe hat einen faszinierenden Zusammenhang zwischen Schilddrüsenfunktion und dem Phänotypen eines Morbus Parkinson beobachtet. In Tremor-dominanten und gemischten Typen fiel SPINA-GT höher aus als im akinetisch-rigiden Typen. Genau umgekehrt ist es für die Summenaktivität peripherer Step-Up-Dejodinasen (SPINA-GD), die im akinetischen Typen höher ist. Eine zunehmende Erkrankungsschwere ging mit einem niedrigeren Sollwert der Homöostase, gemessen mit JTI und dem Thyrotroph Thyroid Hormone Sensitivity Index (TTSI), einher [3].

Bei einer diabetischen Nephropathie sagt SPINA-GD sowohl eine reduzierte glomeruläre Filtrationsrate (GFR, Odds Ratio 0,754–0,852) als auch eine Albuminurie (OR 0,926–0,977) voraus, wie eine weitere chinesische Gruppe in der METAL-Studie gezeigt hat. Dies gilt auch für die Subgruppe der euthyreoten Personen. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Typ-1-Allostase (TACITUS-Syndrom) auch bei chronischen Erkrankungen [4]. Dies trifft auch auf eine andere Studie aus China zu, die eine verminderte SPINA-GD und eine leicht erhöhte SPINA-GT bei Kurzdarmsyndrom beschrieben hat [5].

Seit Langem wird ein starker Einfluss endokriner Disruptoren auch auf die Schilddrüsenfunktion vermutet. Eine Arbeitsgruppe aus Südkorea hat nun demonstriert, dass dies sogar für frühe und subtile Veränderungen nachweisbar ist. So haben sie eine positive Korrelation zwischen SPINA-GD und der Konzentration von Phthalat-Metaboliten im Urin und eine negative Korrelation zwischen der Bisphenol-A-Ausscheidung und der Dejodierungsleistung beobachtet [6]. In einer zweiten Studie hat die selbe Gruppe positive Korrelationen der Quecksilberausscheidung mit SPINA-GT und der Cadmiumausscheidung mit SPINA-GD beschrieben. Umgekehrt korrelierte SPINA-GD negativ mit der Quecksilberbelastung [7]. Diese Ergebnisse geben Hinweise auf mögliche Mechanismen, über die endokrine Disruptoren und andere Umwelt-Schadstoffe die Schilddrüsenhomöostase beeinflussen. 

Ebenfalls seit Längerem wird ein (möglicherweise positiver) Einfluss von Vitamin D und Selen auf die Biologie der Schilddrüse diskutiert. Eine Studie aus Polen hat nun gezeigt, dass eine Kombinationstherapie aus 25-Hydroxycolelcalciferol und Selenomethionin sowohl SPINA-GT als auch SPINA-GD ansteigen lässt. Dies bestätigt frühere Studien (s. unser Jahresrückblick auf 2019) und passt auch zu den physiologischen Rollen, die Vitamin D und insbesondere Selen spielen. Interessanterweise wird dieser Effekt durch eine Hyperprolaktinämie abgeschwächt [8]. Die gleiche Arbeitsgruppe hat bei Männern mit Hypothyreose auch eine zunehmende Sekretionsleistung der Schilddrüse unter Therapie mit Dehydroepiandrosteron beobachtet [9].

Der Einfluss von Schilddrüsenhormonen auf das Herz ist bekanntlich sehr stark. Eine Gruppe aus Österreich und Deutschland hat nun auch einen signifikanten Zusammenhang zwischen SPINA-GT und der Ruheherzfrequenz gefunden [10]. Dies spricht dafür, dass die thyreokardiale Achse ausgeprägter als bislang vermutet ist, und dass manche Effekte bereits beobachtbar sind, bevor sich die freien Hormone oder sogar die TSH-Konzentration ändern (s. auch weiter unten für unsere eigenen Studien).

In einer eigenen Arbeit konnten wir zeigen, dass SPINA-GD bei Patientinnen und Patienten, die wegen eines Schilddrüsenkarzinoms eine TSH-suppressive Therapie erhielten, hochsignifikant niedriger als bei echten Hyperthyreosen durch einen unbehandelten Morbus Basedow oder eine Autonomie ausfällt [11]. Der Unterschied war ausgeprägter als für FT3 und eindeutiger als für FT4, während sich TSH überhaupt nicht zwischen den Gruppen unterschied. Im Gegensatz zu FT4 und FT3 war SPINA-GD in der Karzinomgruppe auch unabhängig von der TSH-Kategorie. Sollten diese Ergebnisse Bestätigung finden, könnte sich SPINA-GD zur Differentialdiagnose zwischen Hyperthyreose und Thyreotoxicosis factitia eignen.

In einer weiteren eigenen Untersuchung (THORACAL-Studie) haben wir beobachtet, dass eine erhöhte SPINA-GT einen signifikanten Risikofaktor für maligne Herzrhythmusstörungen darstellt. Wir haben hierzu Herzkranke untersucht, die mit einem implantierbaren Kardioverter/Defibrillator (ICD-Gerät) versorgt wurden. Vor Implantation wurden TSH, FT4 und FT3 bestimmt und hieraus SPINA-GT, SPINA-GD und JTI berechnet. Alle eingeschlossenen Personen waren euthyreot entsprechend den Referenzbereichen für TSH, FT4 und FT3. Was wir gesehen haben ist, dass sowohl SPINA-GT als auch JTI im oberen Terzil des jeweiligen Referenzbereichs mit einem erhöhten Risiko für eine adäquate Schockabgabe aufgrund von Kammerflimmern oder einer ventrikulären Tachykardie einhergingen. Darüber hinaus wiesen Personen mit SPINA-GT von 4,2 pmol/s oder mehr oder mit JTI von 2,8 oder mehr eine signifikant geringere Rate an schockfreiem Überleben auf. Diese Beobachtung zeigt, dass thyreogene Arrhythmien eine duale Ätiologie haben, und zwar in Form einer sehr frühen primären Hyperthyreose (noch vor der Entwicklung einer latenten Funktionsstörung) und eines erhöhten Sollwerts des Regelkreises, was durch genetische oder epigenetische Effekte aber auch durch chronischen psychosozialen Stress im Sinne einer allostatischen Last vom Typen 2 erklärt werden kann [12].

Diese Ergebnisse könnten auch erstmals ein überzeugende Erklärungsmodell für die bislang wenig verstandenen und kontrovers diskutierten Beobachtungen der Rotterdam Study darstellen, die gezeigt hat, dass eine höhere, aber noch im Referenzbereich liegende FT4-Konzentration mit einem signifikant erhöhten Risiko für einen plötzlichen Herztod einhergeht [13].

Ähnliches gilt für das Takotsubo-Syndrom (TTS, Stress-Kardiomyopathie). In einer Kohorte von Patientinnen und Patienten mit TTS haben wir Schilddrüsenhormone gemessen und Strukturparameter berechnet und die Ergebnisse mit denen von Normalpersonen aus der NHANES-Kohorte und von Patientinnen und Patienten mit akutem Koronarsyndrom aus der AQUA-FONTIS-Studie verglichen. Mit Hilfe von maschinellem Lernen konnten wir zwei Cluster identifizieren (Stress-Typ und endokriner Typ des Takotsubo-Syndroms), die ähnlich wie bei der THORACAL-Studie eine Typ-2-allostatische Last und eine beginnende Hyperthyreose als zwei alternative Wege zur Herzerkrankung abbilden. Dies spiegelt sich u. a. in einer signifikant erhöhten Sekretionsleistung der Schilddrüse (SPINA-GT) bei TTS wider [14].

Generell scheint die allostatische Last (AL) einen zwar unterschätzten aber starken Einfluss auf die Schilddrüsenfunktion zu nehmen. Dies gilt offensichtlich nicht nur für Erkrankte sondern auch für Normalpersonen: Durch Berechnung des SIQALS-2-Scores, der die allostatische Last abbildet, konnten wir bei Personen des NHANES-Kollektivs eine starke Korrelation zwischen AL und mehreren Markern der Schilddrüsenhomöostase, u. a. SPINA-GT und JTI, feststellen. Eine Regression mit Instrumentvariablen spricht dafür, dass es sich hier wirklich um einen kausalen Zusammenhang handelt. Eine parallele Meta-Analyse deckte auch ähnliche Veränderungen bei posttraumatischer Belastungsstörung auf [15]. Diese Ergebnisse unterstreichen die bislang vernachlässigte Rolle psychoendokriner Zusammenhänge.

Aufgrund dieser stetig wachsenden Anzahl an relevanten Ergebnissen nimmt es vielleicht nicht Wunder, dass berechnete Parameter der Schilddrüsenhomöostase nun zunehmend Eingang in Empfehlungen und Leitlinien finden [16, 17, 18].

Am 25. Januar 2020 konnten wir SPINA Thyr 4.1.1 veröffentlichen, ein Update der Version 4.1, das einige kleinere Fehler behebt. Die Software läuft auf macOS, Windows und Linux und ist wie immer von http://spina.sf.net <http://spina.sf.net/> oder über den DOI https://doi.org/10.5281/zenodo.3596049 <https://doi.org/10.5281/zenodo.3596049> verfügbar. Am 31. März haben wir Version 4.0.2 und am 1. September Version 4.0.3 des „Schwesterprogramms" SimThyr veröffentlicht. Diese Software, welche die theoretischen Grundlagen der SPINA-Methodologie abdeckt, ist über http://simthyr.sf.net <http://simthyr.sf.net/> oder https://doi.org/10.5281/zenodo.1303822 <https://doi.org/10.5281/zenodo.1303822> erhältlich.

Wie immer gilt: Die obige Literaturliste kann unvollständig sein, zumal die Methodik weltweit immer häufiger verwendet wird. Für Hinweise auf hier fehlende Arbeiten wäre ich dankbar.

Aktuelle Neuigkeiten zu SPINA finden Sie auch auf unserem Twitter-Kanal unter https://twitter.com/SPINATeam <https://twitter.com/SPINATeam>.

Mit allen Guten Wünschen für das Jahr 2021,
JWD


Literatur

1. Krysiak R, Kowalcze K, Wolnowska M, Okopień B. The impact of oral hormonal contraception on metformin action on hypothalamic-pituitary-thyroid axis activity in women with diabetes and prediabetes: A pilot study. J Clin Pharm Ther. 2020 Oct;45(5):937-945. doi: 10.1111/jcpt.13105. Epub 2020 Jan 5. PMID: 31903641. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31903641/ <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31903641/> https://doi.org/10.1111/jcpt.13105 <https://doi.org/10.1111/jcpt.13105>

2. Chaudhari K, Reynolds CD, Yang SH. Metformin and cognition from the perspectives of sex, age, and disease. Geroscience. 2020 Feb;42(1):97-116. doi: 10.1007/s11357-019-00146-3. Epub 2020 Jan 2. PMID: 31897861; PMCID: PMC7031469. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31897861/ <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31897861/> https://doi.org/10.1007/s11357-019-00146-3 <https://doi.org/10.1007/s11357-019-00146-3>

3. Tan Y, Gao L, Yin Q, Sun Z, Man X, Du Y, Chen Y. Thyroid hormone levels and structural parameters of thyroid homeostasis are correlated with motor subtype and disease severity in euthyroid patients with Parkinson's disease. Int J Neurosci. 2020 Mar 24:1-11. doi: 10.1080/00207454.2020.1744595. Epub ahead of print. PMID: 32186220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32186220/ <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32186220/> https://doi.org/10.1080/00207454.2020.1744595 <https://doi.org/10.1080/00207454.2020.1744595>

4. Chen Y, Zhang W, Wang N, Wang Y, Wang C, Wan H, Lu Y. Thyroid Parameters and Kidney Disorder in Type 2 Diabetes: Results from the METAL Study. J Diabetes Res. 2020 Mar 28;2020:4798947. doi: 10.1155/2020/4798947. PMID: 32337292; PMCID: PMC7149438. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32337292/ <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32337292/> https://doi.org/10.1155/2020/4798947 <https://doi.org/10.1155/2020/4798947>

5. Wan S, Yang J, Gao X, Zhang L, Wang X. Nonthyroidal Illness Syndrome in Patients With Short-Bowel Syndrome. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2020 Jul 22. doi: 10.1002/jpen.1967. Epub ahead of print. PMID: 32697347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32697347/ <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32697347/> https://doi.org/10.1002/jpen.1967 <https://doi.org/10.1002/jpen.1967>

6. Choi S, Kim MJ, Park YJ, Kim S, Choi K, Cheon GJ, Cho YH, Jeon HL, Yoo J, Park J. Thyroxine-binding globulin, peripheral deiodinase activity, and thyroid autoantibody status in association of phthalates and phenolic compounds with thyroid hormones in adult population. Environ Int. 2020 Jul;140:105783. doi: 10.1016/j.envint.2020.105783. Epub 2020 May 25. PMID: 32464474. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32464474/ <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32464474/> https://doi.org/10.1016/j.envint.2020.105783 <https://doi.org/10.1016/j.envint.2020.105783>

7. Kim, M. J., Kim, S., Choi, S., Lee, I., Moon, M. K., Choi, K., … Park, J. (2021). Association of exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons and heavy metals with thyroid hormones in general adult population and potential mechanisms. Science of The Total Environment, 762, 144227. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2020.144227

8. Krysiak R, Kowalcze K, Okopień B. Hyperprolactinaemia attenuates the inhibitory effect of vitamin D/selenomethionine combination therapy on thyroid autoimmunity in euthyroid women with Hashimoto's thyroiditis: A pilot study. J Clin Pharm Ther. 2020 Dec;45(6):1334-1341. doi: 10.1111/jcpt.13214. Epub 2020 Jul 10. PMID: 32649802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32649802/ <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32649802/> https://doi.org/10.1111/jcpt.13214 <https://doi.org/10.1111/jcpt.13214>

9. Krysiak R, Szkróbka W, Okopień B. Impact of dehydroepiandrosterone on thyroid autoimmunity and function in men with autoimmune hypothyroidism. Int J Clin Pharm. 2020 Nov 27. doi: 10.1007/s11096-020-01207-w. Epub ahead of print. PMID: 33245519. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33245519/ <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33245519/> https://doi.org/10.1007/s11096-020-01207-w <https://doi.org/10.1007/s11096-020-01207-w>

10. Steinberger E, Pilz S, Trummer C, Theiler-Schwetz V, Reichhartinger M, Benninger T, Pandis M, Malle O, Keppel MH, Verheyen N, Grübler MR, Voelkl J, Meinitzer A, März W. Associations of Thyroid Hormones and Resting Heart Rate in Patients Referred to Coronary Angiography. Horm Metab Res. 2020 Dec;52(12):850-855. doi: 10.1055/a-1232-7292. Epub 2020 Sep 4. Erratum in: Horm Metab Res. 2020 Sep 14;: PMID: 32886945. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32886945/ <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32886945/> https://doi.org/10.1055/a-1232-7292 <https://doi.org/10.1055/a-1232-7292>

11. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Heterogenous biochemical expression of hormone activity in subclinical/overt hyperthyroidism and exogenous thyrotoxicosis. J Clin Transl Endocrinol. 2020 Feb 8;19:100219. doi: 10.1016/j.jcte.2020.100219. PMID: 32099819; PMCID: PMC7031309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32099819/ <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32099819/> https://doi.org/10.1016/j.jcte.2020.100219 <https://doi.org/10.1016/j.jcte.2020.100219> 

12. Müller P, Dietrich JW, Lin T, Bejinariu A, Binnebößel S, Bergen F, Schmidt J, Müller SK, Chatzitomaris A, Kurt M, Gerguri S, Clasen L, Klein HH, Kelm M, Makimoto H. Usefulness of Serum Free Thyroxine Concentration to Predict Ventricular Arrhythmia Risk in Euthyroid Patients With Structural Heart Disease. Am J Cardiol. 2020 Apr 15;125(8):1162-1169. doi: 10.1016/j.amjcard.2020.01.019. Epub 2020 Jan 29. PMID: 32087999. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32087999/ <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32087999/> https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2020.01.019 <https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2020.01.019> 

13. Chaker L, van den Berg ME, Niemeijer MN, Franco OH, Dehghan A, Hofman A, Rijnbeek PR, Deckers JW, Eijgelsheim M, Stricker BH, Peeters RP. Thyroid Function and Sudden Cardiac Death: A Prospective Population-Based Cohort Study. Circulation. 2016 Sep 6;134(10):713-22. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020789. PMID: 27601558. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27601558/ <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27601558/> https://doi.org/10.1161/circulationaha.115.020789 <https://doi.org/10.1161/circulationaha.115.020789>

14. Aweimer A, El-Battrawy I, Akin I, Borggrefe M, Mügge A, Patsalis PC, Urban A, Kummer M, Vasileva S, Stachon A, Hering S, Dietrich JW. Abnormal thyroid function is common in takotsubo syndrome and depends on two distinct mechanisms: results of a multicentre observational study. J Intern Med. 2020 Nov 12. doi: 10.1111/joim.13189. Epub ahead of print. PMID: 33179374. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33179374/ <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33179374/> https://doi.org/10.1111/joim.13189 <https://doi.org/10.1111/joim.13189>

15. Dietrich JW, Hoermann R, Midgley JEM, Bergen F, Müller P. The Two Faces of Janus: Why Thyrotropin as a Cardiovascular Risk Factor May Be an Ambiguous Target. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Oct 26;11:542710. doi: 10.3389/fendo.2020.542710. PMID: 33193077; PMCID: PMC7649136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33193077/ <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33193077/> https://doi.org/10.3389/fendo.2020.542710 <https://doi.org/10.3389/fendo.2020.542710>

16. Persani L, Brabant G, Dattani M, Bonomi M, Feldt-Rasmussen U, Fliers E, Gruters A, Maiter D, Schoenmakers N, van Trotsenburg ASP. 2018 European Thyroid Association (ETA) Guidelines on the Diagnosis and Management of Central Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2018 Oct;7(5):225-237. doi: 10.1159/000491388. Epub 2018 Jul 19. PMID: 30374425; PMCID: PMC6198777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30374425/ <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30374425/> https://doi.org/10.1159/000491388 <https://doi.org/10.1159/000491388> 

17. Pilz, S., Theiler-Schwetz, V., Malle, O. et al. Hypothyreose: Guidelines, neue Erkenntnisse und klinische Praxis. J. Klin. Endokrinol. Stoffw. 13, 88–95 (2020). https://doi.org/10.1007/s41969-020-00114-9 <https://doi.org/10.1007/s41969-020-00114-9>

18. Monzani, M.L., Piccinini, F., Simoni, M. et al. Terapia sostitutiva tiroidea e risposta tissutale: quando il TSH non basta. L'Endocrinologo 21, 319–324 (2020). https://doi.org/10.1007/s40619-020-00775-3 <https://doi.org/10.1007/s40619-020-00775-3>


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-- PD Dr. med. Johannes W. Dietrich
-- Laboratory XU44, Endocrine Research
-- Medical Hospital I, Bergmannsheil University Hospitals
-- Ruhr University of Bochum
-- Buerkle-de-la-Camp-Platz 1, D-44789 Bochum, NRW, Germany
-- Phone: +49:234:302-6400, Fax: +49:234:302-6403
-- eMail: "johannes.dietrich at ruhr-uni-bochum.de"
-- http://www.thyreologie.com.de
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